当前聚焦：奈夫拉匹莫德可改善认知和运动功能
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一项新的研究表明，使用小分子药物奈夫拉匹莫德抑制激酶p38α，可能会改善影响基底前脑胆碱能神经元的神经退行性疾病患者的认知和运动功能。衰老期间或路易体 (DLB) 痴呆期间的认知能力下降和帕金森病的运动功能障碍与基底前脑胆碱能神经元 (BFCN) 的神经变性有关。
胆碱能神经元的长轴突投影分散在整个大脑皮层中，容易受到由神经生长因子(NGF)介导的逆行信号系统故障的影响，该系统将信息从远处突触连接传递回细胞体。对于基底前脑中NGF信号传导和胆碱能神经元神经变性的正常功能至关重要的是称为Rab5的GTP酶，它促进内吞作用，这是一个将外部物质拉入细胞的过程。一种称为p38α的磷酸化酶(激酶)激活Rab5。
EIP Pharma是一家开发神经系统疾病疗法的生物制药公司，与纽约大学格罗斯曼医学院的科学家一起测试了抑制Rab5激酶p38α可以治疗与基底前脑胆碱能神经元(BFCN)丧失相关的疾病的假设。
他们的临床前和IIa期探索性随机对照试验(RCT)的结果测试了奈夫拉匹莫德在BFCN变性和轻度至中度路易体痴呆小鼠模型中的安全性和有效性，发表在Nature Communications上。 “p38α激酶抑制剂奈夫拉莫德治疗基底前脑胆碱能变性的临床前和随机临床评估".奈夫拉莫德是一种口服小分子p38α抑制剂，可渗透到大脑中，基本上放大神经递质乙酰胆碱的释放。
该研究的资深作者，纽约奥兰治堡Nathan S. Kline精神病学研究所痴呆研究中心主任Ralph Nixon博士说：“研究结果表明，neflamapimod似乎代表了治疗基底前脑胆碱能系统变性的科学突破，这是一系列神经退行性疾病药物开发的长期目标。
用奈夫拉匹莫德处理的小鼠模型显示Rab5活性降低，这逆转了BFCN中的神经退行性过程。为期16周的双盲RCT(临床试验注册#：NCT04001517 / EudraCT #2019-001566-15)纳入了91例接受背景胆碱酯酶抑制剂治疗的路易体痴呆患者。如果体重低于40公斤，参与者每天两次口服80毫克奈夫拉莫德或安慰剂胶囊，如果体重更多，则每天服用三次。
作者报告说，奈夫拉匹莫德不影响认知测试电池的性能 - 这是RCT的主要终点。然而，受试者在RCT的次要终点方面表现出改善，包括功能活动性的测量和痴呆评定量表。这些改进与对BFCN功能的影响一致。研究人员还表明，该药物是安全且耐受性良好的。由于与药物相关的副作用，没有参与者必须停止治疗。
作者得出结论：“结合临床前和临床观察结果，为基于Rab5的胆碱能变性致病模型的有效性提供了信息，并为奈夫拉匹莫德在DLB中的验证性临床评估提供了基础。
奈夫拉匹莫德已被FDA授予快速通道状态作为DLB的治疗方法。EIP Pharma计划启动奈夫拉匹莫德用于路易体痴呆患者的验证性IIb期临床试验。
“我们坚信neflamapimod在治疗神经退行性疾病方面发挥重要作用的潜力，特别是在DLB中，”EIP Pharma科学创始人兼首席执行官John Alam医学博士说。“长期以来，人们一直认为胆碱能系统在痴呆发病机制中至关重要，而奈夫拉匹莫德的谱非常适合成为像路易体痴呆这样的疾病的基础治疗方法，在这些疾病中，没有批准的治疗方法。
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